作者：霍勇
来源:互联网
随着我国居民人口老龄化的加速，心脑血管疾病的患病人群急剧增加。过去20年中，我国脑卒中的发病率和死亡率持续上升，各大医院的神经内科病房接纳脑卒中住院患者均大幅增加，与此同时，因心脑血管疾病造成的医疗费用和医疗资源需求高速增长，“看病难”和“看病贵”的问题不断恶化。
据2008年第三次全国死因调查，脑血管病居我国国民的第一位死因。脑卒中具有发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高等“四高”特点，每年约有250万人发生脑卒中，150万人死于脑卒中，70%的生存者多有偏瘫失语等残障，5年复发率40%以上，而且缺血性卒中仍然在以每年8.7%的速率迅猛增长。根据世界卫生组织预测，即使假定我国年龄别脑卒中死亡率保持不变，到2030年，我国脑卒中年死亡人数将达到390万人（相当于爱尔兰国家全部人口），如果年龄别的死亡率年增长1%，年死亡人数将达到580万人（相当于以色列国家全部人口）。本文就我国脑卒中高发原因、防治策略和实施措施展开了分析，并提出了改进建议。
1.我国脑卒中高发的特点和现状
脑卒中是发达国家和发展中国家共同面临的重大公共卫生问题。美国每年约有795 000人发生脑卒中，134 000人死于脑卒中，脑卒中死亡率为46/10万人，仅次于心脏病和肿瘤，是第三位死因。
但是在美国，过去50年，脑卒中的死亡率一直呈下降趋势，1996～2006年，脑卒中死亡率就下降了33.5%。而在我国，过去20年，脑卒中的死亡率一直呈持续上升趋势。我国心脑血管疾病的另外一个特点是脑卒中死亡率高于冠心病，根据我国死亡统计分析，在2005年，脑卒中死亡率为138/10万，约为冠心病死亡率（54/10万）的3倍。而在同期，美国脑卒中死亡率为47/10万，心脏病的死亡率为（211/10万），是脑卒中的4倍以上，与我国的趋势相反。
中国与西方国家的心脑疾病死亡比的差异在高血压人群中格外明显。Kieldsen SE等发表在《Blood Pressure》杂志的论文，总结了在欧美、日本和中国开展的11项高血压临床试验研究的结果发现：1）在欧美国家开展的研究中，高血压患者的脑卒中发生率和心肌梗死发生率的比值在1.02～1.63，日本高血压患者的该比值为5.00，而在我国高血压患者中该比值为6.56～13.00。为了进一步排除其他因素的干扰，研究者直接比较了在欧洲和在中国开展的SYST-EUR和SYST-CHINA研究，两项试验的设计方案基本类同，欧洲试验入选了4695名高血压患者，平均年龄70岁，我国入选了2394名高血压患者，平均年龄67岁，较欧洲研究对象年轻了3岁，脑卒中发生率和心肌梗死发生率的比值在欧洲和我国分别为1.58和6.56。就脑卒中的发生率也进行了比较，欧洲高血压人群为2.64%，我国为4.34%。以上结果提示，高血压的发生率、老龄化以及高血压的治疗等因素都不能够解释我国高血压患者脑卒中高发以及中西方差异的主要原因。因此，我国不能够完全照搬西方国家的高血压治疗方案，需要依靠本国的循证医学依据进行调整。中国和美国在脑卒中死亡率的趋势为什么有这么大的反差？是什么原因导致我国脑卒中的高发和持续上升趋势？如何有效地控制我国脑卒中“四高”局面是一个重大公共卫生课题。
2.依靠我国循证医学证据的重要意义
高胆固醇血症是冠心病的主要危险因素，毋庸置疑，无论在西方国家还是在我国，他汀类降脂药物都在预防和治疗冠心病的临床工作中发挥了巨大的作用。由于冠心病和脑卒中都属于血管性疾病，临床上常常会做出两种疾病的病因和治疗方案一致的推理，因此在医学界高胆固醇血症常规地被强调为我国脑卒中发生的重要危险因素。但是至今我国的流行病学研究尚缺乏过硬的证据。首先，我国第三次死因调查显示城市人口的脑卒中死亡率为411/10万，农村人口为500/10万，但是农村人口的胆固醇水平远低于城市人口；其次，与美国比较，中国居民营养与健康状况调查（2002年）显示，我国18岁及以上人群高胆固醇血症（血清TC≥5.72 mmol/L）患病率为2.9%，而美国高胆固醇血症的发生率为36%，但是我国居民的脑卒中死亡率为138/10万，约为美国（47/10万）的3倍。此外，SPARCL研究包括了4731名近半年内发生卒中或者TIA的患者，患者每日80 mg剂量的阿托伐他汀和对照组相比，5年随访结果显示可以降低脑卒中患者16%的复发风险，但是增加了出血性脑卒中风险1.6倍。另一个更大规模的
SEARCH研究包括了12 000名心肌梗死人群，患者每日80 mg辛伐他汀和20 mg辛伐他汀比较，6.7年随访结果显示，使用大剂量辛伐他汀没有显著性降低主要心脑血管事件。
特别值得关注的是，2010年3月，美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准了辛伐他汀的新版说明书，其依据是当时仍在进行中的心脏保护二期研究（简称HPS2）的中期结果。这一新版用药说明书声明，华裔患者采用辛伐他汀与有效调脂剂量的烟酸类药物联用时，辛伐他汀剂量不应使用80 mg。HPS2的中期研究结果显示，华裔患者服用40 mg辛伐他汀与含有烟酸成分的降脂药按每日1 g以上剂量联用时，肌肉损害发生率（0.43%）显著高于非华裔患者（0.03%）。但目前还不清楚，上述联用方案在其他亚裔患者中使用，是否也会出现类似肌损害风险的显著增加。鉴于大剂量辛伐他汀增加了横纹肌损伤不良反应发生风险，2011年6月，FDA推荐医生停止使用80 mg日剂量辛伐他汀。
问题是，HPS2研究表明，服用辛伐他汀的华裔人的肌肉损伤发生率高于非华裔人约14倍，西方人服用80 mg辛伐他汀不安全，中国人服用40 mg或者20 mg辛伐他汀是否安全？在我国人群缺乏循证医学研究的现实情况下，临床专家就不能够依靠科学依据来给患者开出合适的处方。鉴于我国人群胆固醇水平相对较低，出血性卒中的比例又较高，降低胆固醇水平是否能够降低我国居民的脑卒中发生，如何从个体化角度考虑不同年龄、性别、胆固醇水平、营养状况、有无并发症、是否伴有其他心脑血管疾病的危险因素等不同人群的获益程度，以及中国人相对于西方人群使用他汀药物的合适剂量，考虑如何减少用药中具有更大风险的中国人群导致横纹肌溶解的风险等。这些尚存的问题都迫切需要在我国开展本国人群的循证医学研究，用科学循证的结果来指导我国医生正确适量使用他汀，进而能从这一因素入手更加安全、有效地预防我国人群脑卒中的发生。
3.H型高血压是我国脑卒中高发的最重要可控危险因素
西方国家一直高度重视流行病学和循证医学研究证据，把用于脑卒中一级预防的危险因子或危险标记物分为两大类，一类按照改变可能大小分为：①不可改变的；②可改变的；③具有改变可能的；另一类按循证依据强弱分为：①循证资料充足的；②循证资料尚不充足的。
在美国，脑卒中不可改变的危险因素包括年龄、性别、低出生体重、种族或民族，以及遗传易感性。循证资料充足且可改变的危险因素包括高血压、吸烟或被动吸烟、糖尿病、心房颤动和特定心脏疾患、血脂功能异常、颈动脉狭窄、绝经后激素疗法、膳食不平衡、缺乏体力活动、肥胖和体脂分布不均衡。循证资料尚不充分或有改变可能性的危险因素包括代谢综合征、过量饮酒、滥用药物、服用口服避孕药、睡眠呼吸障碍、偏头痛、高同型半胱氨酸血症、高脂血症、高凝状态、炎症和感染。
我国脑卒中的发生人数和死亡人数在世界上都居于第一位，但是除了在高血压方面开展了系列的规范前瞻性流行病和临床试验研究外，其他相关因素研究尚相当缺乏。因此，尽管各级政府、临床和预防医学专家做出了艰苦的努力，但由于这些工作缺乏充足的科学循证依据的指导，结果是事倍功半。
大量研究表明，血浆同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是导致心脑血管事件，尤其是脑卒中发生的一个重要危险因素。Hcy每升高5 μmol/L，脑卒中风险增加59%，缺血性心脏病风险升高约32%；而Hcy降低3 μmol/L可降低脑卒中风险约24%，降低缺血性心脏病风险约16%。而且两者具有增加心脑血管事件风险的显著协同作用，学者把伴有Hcy水平升高（≥10 μmol/L）的高血压称之为H型高血压。我们开展的6大城市研究发现，中国高血压人群伴有Hcy升高的比例高达75%。
为进一步明确补充叶酸降低Hcy对脑卒中的效果，我们联合中美科学家对1966年以来的8项补充叶酸防治脑卒中的随机临床试验进行了meta分析，共纳入16 000多例受试者（多伴有心、脑、肾损伤、糖尿病或多重危险因素）。结果表明，补充叶酸总体上能够使脑卒中风险下降18%（RR=0.82；95%CI：0.68～1.00），脑卒中风险下降在服用叶酸超过36个月（RR=0.71；95%CI：0.57～0.87）和Hcy降低超过20%（RR=0.77；95%CI：0.63～0.94）的人群中更为显著。上述研究结果通过量效分析、时效分析提供了一个证据链，说明作为一级预防措施，补充叶酸能够显著降低脑卒中风险，并且明确了最大受益人群，为叶酸降低Hcy措施用于脑卒中预防提供了高质量的循证医学证据。
早在20世纪90年代，欧洲国家开展了Hcy与血管疾病关联的协作研究，目的是建立Hcy水平与血管疾病之间的危险关联强度关系，观察高Hcy水平与常规危险因素之间相互作用的联合效应。9个欧洲国家的19个中心参加了该项研究。结果发现，同吸烟或高血压一样，高Hcy也是血管疾病的独立危险因素；并与高血压联合作用导致血管疾病风险性显著增加，在男性约增加12倍风险，在女性达28倍。
高血压与Hcy的协同作用，从美国的全国性调查资料中再次得到了证实。该研究数据来自于美国的全国健康与营养调查研究，该横断面研究自1994～2004年，在全国范围内抽取有代表性的人群12 683例。经过对17个相关因素的校正，Hcy升高组较未升高组更容易发生卒中（OR=1.52；95%CI：1.01～2.29；P=0.045），同时合并高血压与高Hcy组发生卒中的风险更加大幅升高：在男性中，风险增加12倍（OR=12；95%CI：6～23），在女性中，风险增加17倍（OR=17；95%CI：10～29）。更进一步的大规模随机、对照、双盲试验研究WAFACS证实，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物和补充叶酸在降低患者心脑血管事件风险方面具有协同作用（ACEI+叶酸治疗组：RR=0.81，非ACEI+叶酸治疗组：RR=1.15，P=0.03）。未见其他降压药有类似协同作用。服用叶酸日剂量0.8 mg可以达到降低Hcy最佳效应。一项meta分析涉及受试者2596人，分析了不同剂量的叶酸以及合用维生素B12和B6对血浆Hcy水平的影响。在以性别标化和治疗前血浆叶酸浓度在12 nmol/L和tHcy水平在12 μmol/L的前提下，分析结果显示，叶酸剂量为每日0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、2.0 mg和5.0 mg时，Hcy浓度下降13%、20%、23%、23%和25%；同时加服维生素B12（400 μg/d）可使Hcy进一步下降7%，而加服维生素B6似乎没有明显增强叶酸降低Hcy的作用。研究者认为，每日服用0.8 mg叶酸可能会产生最好的降低Hcy的作用，而0.2 mg和0.4 mg叶酸可分别达到最大效果的60%和90%。Wald DS等的一项随机对照临床研究同样表明，0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、1.0 mg/d叶酸剂量组中，0.8 mg/d叶酸剂量具有最佳的降低Hcy疗效。
李建平等在中国6个研究中心选择480例轻、中度原发性高血压患者，随机分配到3个治疗组中，分别接受依那普利（10 mg）、依那普利叶酸片（10 mg/0.4 mg）和依那普利叶酸片（10 mg/0.8 mg），每日一次，连续双盲治疗8周。结果表明，依那普利叶酸片10 mg/0.8 mg组、依那普利叶酸片10 mg/0.4 mg组、依那普利组降压或降Hcy有效率分别为65.1%、59.6%和45.8%，两个不同剂量的依那普利叶酸片组均显著优于依那普利组；同时，依那普利叶酸片各种不良事件发生率与依那普利类似。表明依那普利叶酸片用于轻、中度原发性高血压患者降压、降低Hcy安全、有效。进一步分析表明，依那普利叶酸片对H型高血压（Hcy＞10 μmol/L）患者疗效最佳；在Hcy较低人群，依那普利叶酸片总体疗效和依那普利片无显著区别，但在控制Hcy方面仍优于依那普利。
这表明依那普利叶酸片是目前H型高血压患者的最佳选择和基础用药。同时，孙宁玲等研究表明使用依那普利叶酸片固定复方降压、降低Hcy疗效明显优于降压药和叶酸的简单联合。
4.控制H型高血压在我国脑卒中中防治中的特殊地位
与西方人群相比，我国人群的Hcy水平较高，Hao L等的研究表明，中国人群高Hcy发生率高，以血浆Hcy＞16 μmol/L为判断标准，南方为7%，北方为28%。以血浆Hcy＞10 μmol/L为判断标准，则南方为32%，北方为58%，平均45%。高血压人群Hcy水平显著高于正常人群。李建平等研究中中国高血压人群基线Hcy均值约为15 μmol/L，如以血浆Hcy＞10 μmol/L为标准，总体高Hcy发生率为75%，其中男性为91%，女性为63%，男性Hcy平均水平高于女性。我国人群Hcy水平较高具有遗传、环境、和生活习惯多方面的原因。首先，我国人群的MTHFR677TT基因型的携带率约为25%，远高于西方国家10%～16%的水平。TT基因型患者的血浆Hcy水平高，叶酸水平低。荟萃分析同样表明，MTHFRC677T TT基因型与脑卒中的发生呈显著正相关（OR 1.50；95%CI：1.23～1.84）。
其次，食物中的叶酸摄取主要是通过水果和绿色蔬菜，但是我国饮食的特点是富含叶酸食物摄入量少，且习惯把蔬菜等食品烹调后食用，使大量的叶酸遭到破坏。
因此，中国人群特别是高血压人群是高Hcy血症的高发人群，在脑卒中防治中具有重要的干预价值。
5.脑卒中防治策略展望
据乔治全球健康研究所在我国2006～2007年期间，在48家三级医院和14家二级医院5255名脑卒中患者调查结果的报告，平均每位急性脑卒中住院患者的医疗费用是11 216元人民币，相当于我国居民平均年收薪酬的一半以上。据卫生部卫生经济研究所报告，脑卒中给我国每年带来的社会经济负担达400亿元以上。随着慢病发病年龄的提前和人口老龄化趋势的加速，不仅脑卒中防控的形势更加严峻，而且它的经济负担也是我国目前的经济社会发展水平、政府社会的投入、家庭承受能力所难以应对的。每年大量脑卒中患者的发生和复发也是当前“看病难，看病贵”问题继续恶化的一个重要原因。但是，脑卒中是可预防、可干预的一类疾病，有效控制H型高血压平均可以减少72%的脑卒中发生。
有效并且经济预防脑卒中发生要坚持3项基本原则：①多重危险因素控制；②预防战线前移（早期发现，早期干预）和下沉（深入到社区和基层）；③个体化防治。
在没有发现高血压、糖尿病和高Hcy血症之前，重视“0级预防”，即更早期预防，更早期发现，更经济、有效、安全地用药。比如，坚持运动锻炼，控制饮食，坚持低盐和低脂肪饮食，保持一定比例蔬菜、水果、豆类等构成的食品的摄入，戒烟限酒，保持良好生活方式，定期进行健康体检，对工作的压力及心理的紧张进行自我调整，努力做到心理平衡、生活规律，经常量血压、测Hcy，测血脂、测血糖、测体重，及早发现危险因素，及早采取防治措施。
在发现有高血压、糖尿病，或者高Hcy血症时，要及时在医生指导下长期坚持服用降压药、降糖药，或降Hcy药。当高血压合并糖尿病，或者高Hcy血症时，高危因素协同作用，脑卒中发生风险比单一因素显著增加。因此，多重危险因素同时控制格外重要。
所以，若可以在我国的高血压患者中大规模开展Hcy和MTHFR基因677TT基因型筛查，发现伴有Hcy升高或者TT基因型的高血压患者，使用国家一类新药依那普利叶酸片（唯一具有治疗伴有Hcy升高高血压，即H型高血压适应证的药物）治疗，降低患者的Hcy水平的同时控制高血压，将对降低我国脑卒中发生和死亡具有重要意义。
卫生部脑卒中筛查与防治是我国一项重大的国民健康干预工程，整合全社会各种力量，积极开展防控，群防群治，已成为当前我国一项刻不容缓的重大任务。北京市海淀区和深圳市南山区已经率先在社区开展了H型高血压筛查与防治工作，已经筛查的5000多名高血压患者中，70%以上为H型高血压，这也许部分解释了过去10多年来为什么脑卒中的发生率和死亡率没有随着高血压的服药率和控制率的比率提高而降低的现象。预计在“十二五”期间，这两个地区的脑卒中的发生率和死亡率下降水平会显著优于对照地区，将会节约大量的医疗费用和社会保障成本，从根本上解决“看病难，看病贵”的社会问题，还将为我国的重大疾病预防策略和国家的医改政策制定探索出一条适合中国国情的科学之路。