奥萨医药:对抗中风的中国力量
南方日报http://epaper.nfdaily.cn/html/2011-04/13/content_6947813.htm
2011年3月9日,广东省食品药品管理监督局在其官方网站上发布了一条振奋人心的通告,深圳奥萨医药有限公司的马来酸依那普利叶酸片(商品名“依叶”)成功获得国家食品药品监督管理局I类新药化学药品的批准文号(国药准字H20103723),成为我国自2006年以来上市具有自主知识产权的心血管系统唯一的I类新药化药,也为广东省生物医药产业自主创新添了新成果。
新药研发是一个高投入、高风险、长周期的过程。在上市药品中,我国自主创新药物很少,仿制药比例高达97.4%。奥萨医药研发团队经过10多年的摸索,成功研发了能有效预防脑卒中发生的复方药物“依叶”,打响了中国自主研发药物与预防脑卒中(俗称“中风”)战斗的第一炮,并探索出一条适合中国国情的新药创新之路,为中国药物创新提供了宝贵经验。1985年至今,我国批准上市的新药中,还没有一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”,奥萨未来的目标就在于此。然而,在产业化过程中,国产创新药得到临床医师和社会认可的门槛比国外进口药要高,这更增加奥萨自主创新药品市场推广的难度,也意味着奥萨医药的自主创新之路可能还需要更多的探索。
填补空白:
预防中风有了“依叶”
马来酸依那普利叶酸片是一种复方制剂,此药品可同时降低血压和同型半胱氨酸,可为控制脑卒中高发的预期目标提供保证。深圳奥萨医药有限公司医学总监焦艳博士介绍,目前,国内市场上的王牌复方药沙美特罗/氟替卡松和氨氯地平/阿妥伐他汀复方(Caduet)是分别由葛兰素公司和辉瑞公司研发生产。依那普利叶酸片复方制剂作为中国自主研发的I类新药,2008年3月获得新药证书和生产批件,是我国近5年来批准的唯一一个具有自主知识产权的心血管系统I类新化药,也是全球第一个批准用于治疗伴有同型半胱氨酸升高的高血压(H型高血压)的药物。
2008年我国居民死因的调查结果显示,脑卒中已成为我国居民的第一死因。而在此之前,脑卒中早已引起了当时还在美国哈佛大学任教的深圳奥萨医药有限公司创始人徐希平教授的重视。徐希平年轻时曾在安徽农村当过赤脚医生,随后留学日本,获得流行病学博士学位。1988年,他赴美国哈佛大学做博士后并留校任教。从1993年起,徐希平与安徽医科大学合作在安徽农村开展慢性病流行病学研究时发现,多数心脑血管病患者同时伴有高HCY(同型半胱氨酸,医学界认为导致心脑血管病风险升高的一种体内代谢物)。进一步的流行病学研究显示,高HCY与缺血性心脏病、脑卒中都有关系,但与脑卒中关系更密切。高HCY与高血压同时存在,会发生协同作用,使心脑血管病发病风险进一步显著升高。而徐希平的研究团队在分析中国和美国所代表的东西方脑卒中发生和死亡差异时发现,西方以心血管疾病为主,中国以脑血管为主,中国脑卒中死亡比美国高出近十倍,在最常见的心血管病发病危险因素比较中,中国只有高HCY可以解释脑卒中死亡率这一差异。于是,他据此推断,HCY在脑卒中发生过程中的危害作用远大于目前的认识程度。如果有药物能同时降低血压和HCY,就能更加有效预防脑卒中发生,这对作为脑卒中高发的中国来说,意义尤其重大。
经过十多年的不懈努力,徐希平团队在高血压治疗、脑卒中防治等新药研发方面取得了重大突破。2000年,研究团队开展“依叶”临床前研究。2005年,“依叶”在全国6大城市完成了多中心临床试验。2006年起,“依叶”核心成果论文陆续在国际权威医学期刊《柳叶刀》、《新英格兰医学杂志》等发表,在国际医学界引发反响。2008年,“依叶”获得新药证书,开始上市后临床研究,评估“依叶”比常用降压药减少心脑血管病的比例。同年7月,国家发改委批准将“国家生物产业基地复方创新药物实验中心”设在深圳奥萨医药有限公司,这也是深圳首个复方创新药物基地。2008年,奥萨团队的研究成果得到美国循证医学证据的支持,并被欧洲最新出版的“脑卒中防治指南”作为重要证据列入,在2010年被美国卒中防治指南引用。2011年3月,深圳奥萨又成功获得国家食品药品监督管理局批准的“依叶”的生产文号,通过了GMP认证,为广东省生物医药产业自主创新添了新成果。
该公司技术总监田敏卿博士介绍,目前我国有2亿高血压患者,其中H型高血压患者1.5亿,每年脑卒中新发250万,死亡150万,研究显示,我国H型高血压患者脑卒中的发生风险增加12倍以上。“依叶的使用可使高血压病人72%免于罹患脑卒中,较单纯降压药高出25%以上。也可以大幅度降低心脑血管疾病的发病率和死亡率,每年为国家节约巨额医疗费用和社会保障成本。”田敏卿说。
产业难题:
临床和社会认可门槛比进口药高
一般来说,新药研发周期长达10—15年,成功率也不高。这也导致出现国内上市药品中仿制药比例高达97.4%的情况。对于“依叶”的诞生,国际高血压联盟主席、北京阜外医院刘力生教授认为,这是“中国新药自主创新里程碑式的重大成果”。如今,“依叶”成功获得国家食品药品监督管理局I类新药化学药品的批准文号,奥萨的其他研究成果也在陆续推进中。在外界看来,奥萨医药在自主创新的路上取得了成功。
不过,相对于创新成果取得的企业经济效益,奥萨更希望新成果能更多地造福民生,为降低国家脑卒中的发病率和死亡率产生社会影响。不管是经济效率还是民生福利,药品市场的推广和产业化是医药生产企业的必由之路,而这条产业化道路对于自主创新的奥萨来说似乎更为艰难。“与其他产品的自主研发不同,比如像电子产品研发成功后就可以上市,而医药产品在经过研发后,还必须经过一期、二期、三期等阶段的临床检验,再上市、招标、医保等,是一个投入大、风险大、周期长的过程。”奥萨医药公司研究院副院长陈光亮博士如是说。“如此一来,一种新药物要上市至少要10多年甚至更长的时间,这也是我国为什么自主创新药品少的主要原因。”
而在市场推广方面,自主研发的新药更要遭遇与仿制药和进口药不一样的尴尬和难题。陈光亮告诉记者,“依叶”是一种处方药,虽然2008年3月上市,也进入了国家医保目录,但是由于国内创新药长期匮乏,尤其是心脑血管疾病的创新药物绝大部分是进口,国内具有自主知识产权的创新药几乎是空白,因此国产创新药得到临床医师和社会认可的门槛比国外进口要药高出很多倍,此外,国内缺乏对于自主创新药物的配套市场推广扶持政策,国产创新药的招标,进入医院,纳入基本药物目录等过程步步都极其艰难。
“比如广东省刚刚公布的基本药物目录虽然在国家公布的目录基础上又增加了200多个品种,但是作为广东省唯一的一个具有自主知识产权的心脑血管系统国家I类新药‘依叶’没有入选。”陈光亮说,虽然“依叶”上市了3年多,还没有能够进入深圳市三个最大医院。对此,奥萨医药的创新团队非常渴望,在市场推广过程中认可自主创新的路上,企业有更多的机会与专家进行沟通,国家和地方政府给予一定的政策扶持,促进国家自主创新的发展,推动生物医药产业的发展,共同缔造经济和民生效益的双赢。
未来目标:
年销售额超10亿美元
以药物基因组学为先导的个体化医学将成为21世纪医学发展趋势,而复方创新也成为国际新药研发最新趋势。北京大学第一医院心血管科主任,中国医师协会心血管分会主任委员霍勇教授指出,奥萨在这一领域的创新成果,不仅代表了复方药物和个体化医学的未来新药研发方向,还探索出一条适合国情的新药创新道路,更给我国医药创新体制改革提供了重要启示。奥萨医药公司研究院院长徐欣博士告诉记者,与其他医药企业“从药到病”的研发模式不同,奥萨是“从病到药”,并建立起由流行病学、药物基因组学、药学、分子医学、药理毒理学、临床研究等6大生物医药公共试验平台组合而成的创新药研发模式,并且为深圳和全国的新药研发提供服务。
记者了解到,该公司在该新药“依叶”的基础上,还成功研发了具有完全自主知识产权的能指导H型高血压患者个体化用药的“MTHFR”基因诊断试剂盒也获准投产,2011年3月获得产品注册证。试剂盒和与之配对的马来酸依那普利叶酸片成为世界上首个应用于常见心脑血管疾病领域的个体化医学产品对,可很方便地诊断出H型高血压患者是否更加适合服用“依叶”。焦艳说,“由于基因的不同,对于同一种药物患者服用的效果不一样,而奥萨的系列产品正好以药物基因组学研究为切入点,为患者提供个体化的医学治疗,达到个体化用药,这也是未来新药研发方向。”
作为深圳生物医药产业自主创新的代表,奥萨制药正在向美国FDA进行“依那普利叶酸片”申请,希望成为我国第一个出现在欧美市场的具有独立自主知识产权的化学药品,成功打入国际市场。此外,一批新药正在展开临床实验或申请生产,还正在开展世界上最大的脑卒中个体化一级预防上市后RCT研究,该项目的研究成果将填补中国缺乏具有自主知识产权新药上市后临床研究的空白,为脑卒中预防策略提供基石性的科学证据。
生物医药产业是深圳三大战略支柱产业之一,政府的扶持将更加有利于整个产业的发展,也让像奥萨这样的自主创新生物医药企业看到了更为广阔的发展前景。田敏卿告诉记者,从1985年至今,我国批准上市的新药中,还没有一个年销售额超过10亿美元的重磅炸弹可以与世界相抗衡。但是,在奥萨团队每一个人心中有一个目标,那就是坚持自主创新,打造出一个年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”。
■对话
深圳奥萨医药有限公司董事长徐希平教授:
新药创新要适合国情
人物简介
徐希平教授,国家“千人计划”高层次人才。年轻时,曾在安徽农村当过赤脚医生,随后留学日本,获得流行病学博士学位。1988年,赴美国哈佛大学做博士后研究并留校任教。在留美期间,曾获得过10多项美国NIH(美国国家卫生研究中心)资助,在其重点项目资助(RO1)排名中,高居全美第四,哈佛大学第一。2006年回国在深圳创建奥萨医药有限公司。
奥萨医药是一家面向国内外市场,致力于创新药物以及生物标记物的研发、生产与销售的高新技术企业。这家2006年才创建的生物医药公司又是如何在如此短的时间内创造惊人成绩,填补国内自主创新心血管系统I类新药化药空白的呢?新药研发的首席科学家、奥萨医药董事长徐希平教授告诉记者,奥萨的成功在于找到了自己的研发方向,并探索出一条适合中国国情的新药创新之路。
困难比预想要大100倍
记者(以下简称“记”):现在看来,奥萨医药在自主创新的路上取得了一定的成功,回想过去十几年走的这条路,有什么感触?
徐希平(以下简称“徐”):回头想想还是会出一身冷汗。这条路实在不好走,实际上遇到的困难,比当初预想到的困难要大100倍。
最大的困难应该是在技术上,创新药物的研发过程中遇到的问题是其他产品的自主研发很难遇到的。举个例子,在“依叶”进入自主研发最关键的时候,国际最顶尖权威医药杂志《新英格兰医学杂志》就报道在欧洲和美国开展的临床试验结果不支持奥萨研究的成果,加上杂志上的编者按等报道,这无异于一夜之间把研究成果摧毁。于是,团队顶着巨大的压力不断进行研究,探索研究结果不一致的原因,最终获得国际同行专家的认可,并被纳入欧洲和美国最新出版的“脑卒中防治指南”。而这样的经历在“依叶”的研发过程中就是几起几落的。
记:奥萨的研发团队有何优势?
徐:研发团队的优势就在于集合了该领域国内外专家和人才。该团队是一个由国内外医药领域专家和教授组成的跨学科研发团队,团队有国内著名专家北京阜外医院刘力生,和北京大学第一医院霍勇等教授,还有很多担任过国外知名医药企业的顾问和专家,他们在研发“依叶”的10多年过程中,不断吸收中西方的经验,并整合国内外资源进行自主研发。
对现有药品挖掘出新适应症
记:奥萨医药的自主创新为何能取得成功呢?
徐:奥萨之所以能成功主要就是找到了自己的研发方向,并探索出一条适合中国国情的新药创新之路。首先是奥萨从流行病学调查开始,对国内脑卒中病因进行了深入了解和大量的调研,发现中西方人群在遗传和环境病因上存在着显著的差异,找到了我国亟待解决的一个最重大公共卫生和临床需求。其次是研发团队发现,并非只有全新化合物新药才是创新药,对现有药品挖掘它的新用途、新适应症也是创新药。于是,大胆探索出将增加新适应症与复方创新药两种途径结合可能是一条适合中国国情,又能在国际竞争中迎头赶上的创新路径。如此一来,“依叶”的构想逐步清晰。
随后,创新研究成果确认叶酸通过降低HCY从而降低脑卒中风险的疗效,证实“依叶”对于高HCY、高血压等脑卒中多重危险因素控制的效果显著优于单用降压药,而奥萨公司刚刚批准上市的MTHFR基因诊断试剂盒分析出的“TT”基因型可以显著影响治疗效果,形成“依叶+基因诊断试剂”的“个体化医学”产品组合。奥萨医药就是抓住这一生物科技最新进展的机遇,以增加新适应症、同时结合药物基因组学,找到了绕开专利障碍研发复方新药的新模式。对于新适应症和复方药物的研发,中国具有一些独特的优势参与国际竞争,这是实现国内新药研发跨越式发展的一条捷径。
深圳生物医药产业将领跑全国
记:当初回国创业为何会选择在深圳?
徐:可以说,奥萨成功与深圳生物医药产业的发展和深圳市政府的大力支持分不开。2006年11月,当时我还在美国任教,在网上看到关于深圳市“十一五”规划的报道,在这个规划中,深圳首次提出了扶持生物医药企业发展的产业规划,虽然现在生物医药产业规划到处可见,但当时就能作为环环相扣的一系列切合实际的规划提出来,我觉得深圳是很有创新和远见的。于是,就寄信给深圳市政府办公厅和起草规划的市发改局和科信局,希望得到深圳的”孵化“支持,实现自主创新I类新药的产业化。一周内,就得到了回复,并且邀请我前来深圳考察和洽谈。前后不到两个月,在各有关主管部门的有力支持下,奥萨就快速落户深圳。
在深圳,也让我真切地感受到了这个城市充满了活力,对自主创新的支持和办事效率完全可以和美国哈佛大学媲美,当时“孵化器”办公室主任主动帮忙进行企业申请注册,“依叶”产业化项目和新药研发项目也很快得到深圳市发改委立项批准,“奥萨”新药研发大楼和生产线同步建设,政府还主动牵线搭桥与深圳大学建立了突出基础研究、“产学研”结合的深圳大学生物医药研究所等。而广东省和深圳市药监局领导还针对奥萨公司的特点,3年来多次带领专家深入实地考察指导,及时帮助解决产业化过程中的关键技术问题等。同时,奥萨还与南山区政府开展社区脑卒中筛查重点高危人群综合防治健康示范工程,推动脑卒中防治转化医学的发展。
记:对深圳生物医药产业的发展有何期望?
徐:深圳对于奥萨在创新药物研究和产业化等方面的各种扶持,取得了重大突破,我们渴望在自主创新药的临床应用和市场推广方面能够得到有关部门的关注和扶持,这将有利于奥萨打入国际市场,打造世界知名、有自主知识产权的生物制药企业。同样,对于深圳生物医药产业的未来,我也充满信心,相信在“十二五”期间,作为深圳战略支柱产业之一的生物医药产业也将领跑全国。
策划统筹 刘丽
本版撰文 向雨航
本版摄影 周游